叶酸拮抗剂氨甲蝶呤为什么能抑制DNA合成
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首先了解一下DNA的结构:DNA是脱氧核糖核酸,是有很多的脱氧核苷酸组成的,这个是地球人都知道……构成核苷酸的有磷酸基团,核糖(六碳糖)和含氮碱基(碱基有四种:两种嘌呤,两种嘧啶,生物学过吧,不解释了)。 其次了解一下核苷酸合成过程:对于两种嘌呤核苷酸合两种嘧啶核寸凡苷酸都有从头合成合补救合成这两种方式。下面主要以嘌呤核苷酸的从头合成为例子解释。 这里开始涉及到叶酸的作用了: 所谓核苷酸的从头合成可以抽象地认为核苷酸分子上面的一些原子或者基团是逐个逐个拼凑上去的,而不是一些大的合成好的部件再“合体”形成核苷酸。(PS:由一些大的合成好的部件再“合体”形成核苷酸是补救合成,不解释了)。 嘌呤核苷酸从头合成是从5-磷酸核糖开始的(就是说,一开始已经有了磷酸基团和核糖这两个结构了,只要再在上面加上含氮碱基:嘌呤,就可以了,而加上嘌呤的过程就是关键),下面开始入正题了。5-磷酸核糖通过一系列的步骤,碳原子和氮原子一个一个逐步地加上去,其中一步是在甲酰叶酸(含有甲酰的四氢叶酸,可以这么理解生点吧……)中夺取了甲酰的碳,就是说在甲炔叶酸提供了一个碳给磷酸核糖,所宝做否以叶酸是核苷酸或者是DNA的碳来源。就是这样通过一系列的反应,慢慢组装成一个完整的含有磷酸基团、核酸、含氮碱基的核苷酸,而一个个核苷酸再慢慢“串”成DNA,这就是涉及到叶酸的DNA的合成过程。 明白了叶酸在DNA合成中的作用就好办了,因为叶酸为DNA提供碳原子,没有了叶酸,DNA合成当然受到影响。而氨甲喋呤MTX作为一种叶酸拮抗剂,它的结构跟叶酸非常相似,正是因为非常相似,所以MTX“抢”了叶酸合成过程中需要的一种酶:二氢叶酸还原酶。MTX与二氢叶酸还原酶结合,使得二氢叶酸FH2不能转化为四氢叶酸FH4(在DNA合成中起作用的是四氢叶酸FH4),因此缺少了FH4,DNA合成收到影响,抑制了DNA的合成。 总而言之,DNA的合成需要叶酸,而氨甲喋呤影响叶酸的合成,从而间接抑制了DNA的合成。 就是这样子啦,已经尽量通俗地解释了,因为没有图,所以不能很直观,希望能够理解。 临床上氨甲喋呤作为一种抗代谢药来治疗癌症。
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氨甲喋呤是叶酸的类似物,能竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。 因此嘌呤分子中来自一碳单位的C8和C2均得不到供应,抑制了嘌呤核苷酸的合成,进而影响DNA合成。 另外对于嘧啶核苷酸,氨甲喋呤使dUMP不能利用一碳单位甲基化而生成dTMP,进而影响DNA合成。